El pequeño pueblo de Santervás de Campos en Valladolid vio nacer a Ponce de Leon en 1460 en el seno de una familia noble. Educado en las letras, ejerció como paje de Fernando de Aragón, y participó en toda la campaña de Granada hasta su toma definitiva. Eso le hizo ganarse la confianza de los Reyes Católicos y, a petición del aragonés, se embarcó en el segundo viaje de Cristóbal Colón en 1493. Más tarde, se embarcó en la expedición de Ovando y llegó a La Española, lo que hoy es Haití y la Republica Dominicana, donde se casó y tuvo tres hijas.
Desde La Española, fue enviado en 1508 a la Isla de Borinquen (que da nombre al conocido gentilicio de los puertorriqueños: «boricua»), que los españoles bautizaron como San Juan, y que es hoy Puerto Rico. Allí fundó un primer asentamiento: Caparra, lo que posteriormente sería San Juan, capital de la isla de Puerto Rico en la actualidad.
Gracias a su buena relación con el cacique nativo Agüeybana pudo tomar control rápidamente de toda la isla y un año después, fue nombrado Gobernador
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. Sin embargo, Ponce de León tenía una enconada disputa con Diego Colón, hijo de Cristóbal Colón, por el control de la isla y este último logró que la Corte le reconociera sus derechos, lo que supuso que Ponce cesara en el ejercicio como gobernador en 1511.
Esto supuso una nueva tesitura para Ponce de León, que poseía riquezas por sus años como Gobernador, pero carecía del cargo que se las garantizara en un futuro. Dada esa situación, se lanzó a la búsqueda de nuevas tierras que le pudieran proporcionar nuevas riquezas y cargos. Había llegado a sus oídos la existencia de una misteriosa tierra llamada Bímini, situada al norte de Cuba, y consiguió convencer a Fernando II para que le permitiese lanzarse a explorarla. De esta forma, en marzo de 1513 partió de Puerto Rico al frente de dos carabelas y un bergantín con rumbo al noroeste.
En busca de esa tierra legendaria (en la que decían que además se podía encontrar la fuente de la juventud) el vallisoletano terminó llegando a una nueva tierra, que llamó La Florida. Acababa de descubrir Norteamérica. A él se debe también el descubrimiento de la Corriente del Golfo, que se convertiría en la principal ruta de regreso a Europa de allende los mares. Gracias a él, Norteamérica entraba así, en la historia de Occidente.
Fue nombrado en 1514 Adelantado de la Florida y organizó una nueva expedición para continuar avanzando por los nuevos territorios, pero resultó herido por una flecha indígena envenenada. Tras regresar a Cuba, murió en 1521. Sus restos fueron trasladados a San Juan de Puerto Rico en 1559.
